Synthesis and cascade reactions of new heterocyclic compounds

Più del 70% della chimica organica moderna è focalizzata sulla sintesi e l'applicazione di nuovi composti eterociclici in diverse aree, dai prodotti farmaceutici agli agrochimici, dagli antiossidanti o ai coloranti. I composti eterociclici mostrano proprietà fisiche e chimiche uniche dovute alla presenza di atomi diversi, con diverse proprietà elettroniche nella stessa struttura ciclica. Il carattere poco green della chimica organica sintetica è sempre stato un argomento molto dibattuto, perché la maggior parte delle reazioni organiche impiega spesso solventi tossici, sostanze chimiche pericolose ed inoltre richiedono diversi passaggi sintetici con una notevole produzione di rifiuti. Per questi motivi, l'interesse dei chimici organici per i meccanismi di reazione a cascata è notevolmente aumentato negli ultimi anni. La reazione a cascata è un processo chimico in cui due o più fasi di reazione sintetiche consecutive si verificano in un unico pallone di reazione, evitando così l'isolamento e la purificazione di ciascun intermedio di reazione. Questo si traduce in una pot, atom, step economy e risparmio di tempo, ed infine la riduzione dei rifiuti prodotti. L'obiettivo del mio dottorato è la sintesi di nuovi composti eterociclici di interesse farmacologico tramite reazioni a cascata. La prima parte della tesi illustra nuovi metodi sintetici per ottenere isoindolinone 3,3-disostituito e 3-metilenisoindolin-1-oni tramite meccanismi di reazione a cascata, in condizioni di reazione basica blanda, con rese elevate e alta diastereoselettività, a partire da 2-ciano acetofenoni /2-cianobenzofenoni e 2-cianobenzaldeidi rispettivamente. Inoltre, sono stati effettuati studi UV-Vis sull'elettrofilia dei 2-cianoacetofenoni e 2-cianobenzofenoni presso la LMU di Monaco (Germania) sotto la supervisione del Dr. PD Armin R. Ofial. Infine, è stato calcolato il parametro di elettrofilicità E del 2-cianoacetofenone utilizzando l'equazione di Mayr log k (20 °C) = sN*(N+E). La sintesi di 4-arilideneisossazol-5-oni e il loro utilizzo come elettrofili nella reazione di Michael è un altro argomento di questa tesi di dottorato. Da esperimenti preliminari è stato evidenziato un rapido equilibrio tautomerico tra diversi addotti di Michael, presenti in forma ionica. Qui è stato sviluppato l'intrappolamento formale del presunto tautomero principale, utilizzando diverse classi di elettrofili. È stata eseguita una versione asimmetrica delle reazioni di Michael, impiegando organocatalizzatori bifunzionali, ottenendo prodotti di reazione di Michael intrappolati in rese quantitative ed elevati eccessi enantiomerici. Ulteriori studi sulla reattività secondaria dei prodotti intrappolati da Michael, promossi dal molibdeno esacarbonile, hanno portato ad un processo a cascata di quattro step, ottenendo chetoni alifatici ramificati in rese elevate ed un'eccellente diastereoselettività. L'ultima parte di questa tesi di dottorato descrive la reazione asimmetrica di α-trifluorometiltiolazione sul ftalidi sostituite in posizione 3 con gruppi elettron-attrattori, sviluppata in collaborazione con il gruppo di ricerca del Prof. Dr. Giorgio Della Sala ed il gruppo di ricerca del Prof. Dr. Mario Waser. In questo capitolo è stato riportato uno screening preliminare delle condizioni sperimentali e dei catalizzatori dell'α-trifluorometiltiolazione su ftalidi 3-EWG, ottenendo risultati promettenti sia in termini di resa che di eccesso enantiomerico, utilizzando organocatalizzatori bifunzionali appartenenti alla famiglia degli alcaloidi della cincona. [a cura dell'Autore]