Il mio piano di ricerca di dottorato riguarda l'esplorazione dei requisiti strutturali per la modulazione dei canali ionici come i recettori TRPM8 e Kv7. Per quanto riguarda il primo progetto, abbiamo sintetizzato una serie di derivati derivanti dal triptofano partendo dal nostro lead compound (4) con lo scopo di aumentare la stabilità metabolica diminuendo il suo carattere aminoacidico e di studiare nuove interazioni TRPM8/antagonista che portino alla potenziale scoperta di SAR. Infine, tutti i composti sintetizzati sono stati valutati per la loro stabilità chimica e attività farmacologica mediante saggi in vitro e i composti più potenti identificati sono stati provati in diversi modelli di dolore in vivo. Da queste analisi è stato ottenuto uno scaffold promettente (31a) per il trattamento della neuropatia periferica indotta da chemioterapici. Allo stesso tempo, ho lavorato alla progettazione, sintesi, purificazione e caratterizzazione di una nuova piccola libreria di attivatori del canale Kv7 come analoghi della retigabina. In un primo lavoro abbiamo progettato alcuni analoghi conformazionalmente ristretti della retigabina con l'ausilio di modelli farmacofori e modelli di omologia. Partendo da questi risultati, e sfruttando la struttura sperimentale recentemente pubblicata di Kv7.2 in complesso con retigabina, abbiamo eseguito calcoli di docking molecolare e dinamica molecolare per studiare le interazioni dei nostri agonisti più potenti (23a e 24a) su Kv7.2. Da questi studi, abbiamo sintetizzato una nuova serie di derivati della retigabina attraverso un approccio di progettazione di tipo structure-based. Tutti i composti sintetizzati sono stati valutati in vitro per la loro attività farmacologica mediante esperimenti di elettrofisiologia patch-clamp nonché per la loro stabilità metabolica e chimica ai raggi UV. Successivamente, un risultato in vivo davvero notevole è stato ottenuto dal composto più attivo (109) dell'ultima serie su un modello di epilessia indotta da pentilentetrazolo. [a cura dell'Autore]
Design and synthesis of small molecules as ion channel modulators / Vincenzo Vestuto , 2022 May 02., Anno Accademico 2020 - 2021. [10.14273/unisa-5497].
Design and synthesis of small molecules as ion channel modulators
Vestuto, Vincenzo
2022
Abstract
Il mio piano di ricerca di dottorato riguarda l'esplorazione dei requisiti strutturali per la modulazione dei canali ionici come i recettori TRPM8 e Kv7. Per quanto riguarda il primo progetto, abbiamo sintetizzato una serie di derivati derivanti dal triptofano partendo dal nostro lead compound (4) con lo scopo di aumentare la stabilità metabolica diminuendo il suo carattere aminoacidico e di studiare nuove interazioni TRPM8/antagonista che portino alla potenziale scoperta di SAR. Infine, tutti i composti sintetizzati sono stati valutati per la loro stabilità chimica e attività farmacologica mediante saggi in vitro e i composti più potenti identificati sono stati provati in diversi modelli di dolore in vivo. Da queste analisi è stato ottenuto uno scaffold promettente (31a) per il trattamento della neuropatia periferica indotta da chemioterapici. Allo stesso tempo, ho lavorato alla progettazione, sintesi, purificazione e caratterizzazione di una nuova piccola libreria di attivatori del canale Kv7 come analoghi della retigabina. In un primo lavoro abbiamo progettato alcuni analoghi conformazionalmente ristretti della retigabina con l'ausilio di modelli farmacofori e modelli di omologia. Partendo da questi risultati, e sfruttando la struttura sperimentale recentemente pubblicata di Kv7.2 in complesso con retigabina, abbiamo eseguito calcoli di docking molecolare e dinamica molecolare per studiare le interazioni dei nostri agonisti più potenti (23a e 24a) su Kv7.2. Da questi studi, abbiamo sintetizzato una nuova serie di derivati della retigabina attraverso un approccio di progettazione di tipo structure-based. Tutti i composti sintetizzati sono stati valutati in vitro per la loro attività farmacologica mediante esperimenti di elettrofisiologia patch-clamp nonché per la loro stabilità metabolica e chimica ai raggi UV. Successivamente, un risultato in vivo davvero notevole è stato ottenuto dal composto più attivo (109) dell'ultima serie su un modello di epilessia indotta da pentilentetrazolo. [a cura dell'Autore]I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
