Lo studio dell’inibizione della famiglia di enzimi istone deacetilasi (HDAC) riveste un’elevata importanza nell’ambito dell’individuazione di nuove terapie epigenetiche atte a curare diversi stati patologici come il cancro, infiammazione, malattie neurodegenerative, diabete ecc. È oramai noto che l’individuazione di inibitori HDAC punta a molecole selettive verso una particolare isoforma enzimatica. SCOPO di questo lavoro è stato quello di sintetizzare derivati SAHA-like (suberoylanilide hydroxamic acid, vorinostat approvato in terapia nel 2006 per il linfoma cutaneo a cellule T) utilizzati come tools per indagare sulla selettività verso le undici isoforme HDAC. METODI. Le molecole sintetizzate rispettano i punti farmacoforici descritti dal classico modello di inibizione HDAC mantenendo invariata la porzione che lega un atomo di zinco presente nel sito catalitico (ZBG di tipo idrossammico) e il linker, mentre viene rielaborata la porzione che si adagia all’esterno del sito stesso (cap group). In questa porzione, infatti, l’anello aromatico presente nel SAHA è stato diversamente funzionalizzato con diversi gruppi progettati per poter dare interazioni aggiuntive con i residui amminoacidici presenti nelle porzioni adiacenti a quelle del cap. Per l’ottenimento di questa classe di molecole SAHA-like, a struttura fenilammidica, sono stati messi a punto due strategie sintetiche ed in particolare è stato sviluppato un approccio metodologico di ottimizzazione della reazione di Baeyer-Villiger, assistita dalle microonde, che ha permesso di ottenere, in eccellente resa ed in tempi brevissimi, l’intermedio chiave utilizzato poi durante le diverse strategie sintetiche. RISULTATI. Le molecole così ottenute sono state sottoposte a test biochimici d’inibizione enzimatica in modo da valutarne la selettività verso gli isozimi HDAC. Tali test hanno evidenziato che alcuni composti della serie sintetizzata possiedono una selettività dell’ordine sub-micromolare per l’isozima HDAC6. CONCLUSIONI. In considerazione del fatto che in letteratura è presente un numero limitatissimo di inibitori selettivi HDAC6 (tubacina), queste strutture possono costituire degli interessanti e promettenti lead compounds da ottimizzare per migliorare sia il profilo di selettività sia la capacità di interazione con i siti di interazione addizionale.

Sintesi di derivati SAHA-like utilizzati per indagare sulla selettività verso le diverse isoforme HDAC

RANDINO, ROSARIO;RODRIQUEZ, Manuela
2013

Abstract

Lo studio dell’inibizione della famiglia di enzimi istone deacetilasi (HDAC) riveste un’elevata importanza nell’ambito dell’individuazione di nuove terapie epigenetiche atte a curare diversi stati patologici come il cancro, infiammazione, malattie neurodegenerative, diabete ecc. È oramai noto che l’individuazione di inibitori HDAC punta a molecole selettive verso una particolare isoforma enzimatica. SCOPO di questo lavoro è stato quello di sintetizzare derivati SAHA-like (suberoylanilide hydroxamic acid, vorinostat approvato in terapia nel 2006 per il linfoma cutaneo a cellule T) utilizzati come tools per indagare sulla selettività verso le undici isoforme HDAC. METODI. Le molecole sintetizzate rispettano i punti farmacoforici descritti dal classico modello di inibizione HDAC mantenendo invariata la porzione che lega un atomo di zinco presente nel sito catalitico (ZBG di tipo idrossammico) e il linker, mentre viene rielaborata la porzione che si adagia all’esterno del sito stesso (cap group). In questa porzione, infatti, l’anello aromatico presente nel SAHA è stato diversamente funzionalizzato con diversi gruppi progettati per poter dare interazioni aggiuntive con i residui amminoacidici presenti nelle porzioni adiacenti a quelle del cap. Per l’ottenimento di questa classe di molecole SAHA-like, a struttura fenilammidica, sono stati messi a punto due strategie sintetiche ed in particolare è stato sviluppato un approccio metodologico di ottimizzazione della reazione di Baeyer-Villiger, assistita dalle microonde, che ha permesso di ottenere, in eccellente resa ed in tempi brevissimi, l’intermedio chiave utilizzato poi durante le diverse strategie sintetiche. RISULTATI. Le molecole così ottenute sono state sottoposte a test biochimici d’inibizione enzimatica in modo da valutarne la selettività verso gli isozimi HDAC. Tali test hanno evidenziato che alcuni composti della serie sintetizzata possiedono una selettività dell’ordine sub-micromolare per l’isozima HDAC6. CONCLUSIONI. In considerazione del fatto che in letteratura è presente un numero limitatissimo di inibitori selettivi HDAC6 (tubacina), queste strutture possono costituire degli interessanti e promettenti lead compounds da ottimizzare per migliorare sia il profilo di selettività sia la capacità di interazione con i siti di interazione addizionale.
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