La gentamicina è un ben noto antibiotico appartenente alla classe degli amminiglicosidi ed è costituito da quattro molecole strutturalmente estremamente simili -differiscono tra loro per un gruppo metilico- e, pertanto, difficilmente separabili. I gruppi chimici caratterizzanti tutti gli isomeri sono di tipo amminico (porzione farmacoforica) ed alcolico, pertanto, la miscela viene utilizzata come sale solfato ed è caratterizzata da un’elevata idrofilia ed igroscopicità. Numerosi sforzi chimici sono stati effettuati per rendere la gentamicina più maneggevole, anche se in letteretura sono riportati pochi esempi in cui questo obiettivo è stato facilmente raggiunto. In questo lavoro vengono proposte modifiche strutturali al fine di aumentare il grado di lipofilia della gentamicina, richiesto per agevolare il suo inserimento in formulazioni innovative e di ampliare le modalità di somministrazione del farmaco per permetterne l’utilizzo nel trattamento di numerose patologie. La metodica utilizzata prevede uno schema sintetico di tre reazioni quali la protezione dei cinque gruppi amminici con CbzCl (benzil cloroformiato), la successiva protezione dei gruppi ossidrilici con BzCl (benzoil cloruro), la deprotezione dei gruppi amminici mediante idrogenolisi. La scelta dei gruppi protettori è stata effettuata sia per assicurare regioselettività delle reazioni di derivatizzazione sia in base ad una esigenza di tipo pratico volta a rendere la molecola tracciabile nel range UV-visibile e sviluppare metodi LC-MS per una rapida determinazione e separazione delle molecole appartenenti al pattern gentamicinico. Il lavoro sintetico è stato, infatti, strettamente associato a un innovativo studio analitico che ha previsto l’utilizzo di tecniche cromatografiche quali HPLC, LC-MS sia di tipo analitico che preparativo, utilizzando diverse fasi stazionarie come colonne C8/C18 . È stato possibile, dunque, proteggere i gruppi amminici delle molecole appartenenti al pattern gentamicinico, effettuare successivamente la protezione dei gruppi ossidrilici sotto stretto regiocontrollo ed isolare, infine, mediante i metodi HPLC e LC-MS creati, ogni singolo intermedio ottenuto, dati fino ad ora mai riportati in letteratura.

Gentamicina: derivatizzazione molecolare per migliorare la maneggevolezza sintetica e la farmacocinetica

RANDINO, ROSARIO;CRESCENZI, Carlo;RODRIQUEZ, Manuela
2013

Abstract

La gentamicina è un ben noto antibiotico appartenente alla classe degli amminiglicosidi ed è costituito da quattro molecole strutturalmente estremamente simili -differiscono tra loro per un gruppo metilico- e, pertanto, difficilmente separabili. I gruppi chimici caratterizzanti tutti gli isomeri sono di tipo amminico (porzione farmacoforica) ed alcolico, pertanto, la miscela viene utilizzata come sale solfato ed è caratterizzata da un’elevata idrofilia ed igroscopicità. Numerosi sforzi chimici sono stati effettuati per rendere la gentamicina più maneggevole, anche se in letteretura sono riportati pochi esempi in cui questo obiettivo è stato facilmente raggiunto. In questo lavoro vengono proposte modifiche strutturali al fine di aumentare il grado di lipofilia della gentamicina, richiesto per agevolare il suo inserimento in formulazioni innovative e di ampliare le modalità di somministrazione del farmaco per permetterne l’utilizzo nel trattamento di numerose patologie. La metodica utilizzata prevede uno schema sintetico di tre reazioni quali la protezione dei cinque gruppi amminici con CbzCl (benzil cloroformiato), la successiva protezione dei gruppi ossidrilici con BzCl (benzoil cloruro), la deprotezione dei gruppi amminici mediante idrogenolisi. La scelta dei gruppi protettori è stata effettuata sia per assicurare regioselettività delle reazioni di derivatizzazione sia in base ad una esigenza di tipo pratico volta a rendere la molecola tracciabile nel range UV-visibile e sviluppare metodi LC-MS per una rapida determinazione e separazione delle molecole appartenenti al pattern gentamicinico. Il lavoro sintetico è stato, infatti, strettamente associato a un innovativo studio analitico che ha previsto l’utilizzo di tecniche cromatografiche quali HPLC, LC-MS sia di tipo analitico che preparativo, utilizzando diverse fasi stazionarie come colonne C8/C18 . È stato possibile, dunque, proteggere i gruppi amminici delle molecole appartenenti al pattern gentamicinico, effettuare successivamente la protezione dei gruppi ossidrilici sotto stretto regiocontrollo ed isolare, infine, mediante i metodi HPLC e LC-MS creati, ogni singolo intermedio ottenuto, dati fino ad ora mai riportati in letteratura.
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